Vitrine artistique et culturelle, la renommée de son principal festival, connu sous le nom de festival d'Avignon, a largement dépassé les frontières françaises.
Le palais, qui est l'imbrication de deux bâtiments, le palais vieux de Benoît XII, véritable forteresse assise sur l'inexpugnable rocher des Doms, et le palais neuf de Clément VI, le plus fastueux des pontifes avignonnais, est non seulement le plus grand édifice gothique mais aussi celui où s'est exprimé dans toute sa plénitude le style du gothique international. Il est le fruit, pour sa construction et son ornementation, du travail conjoint des meilleurs architectes français, Pierre Peysson et Jean du Louvres, dit de Loubières, et des plus grands fresquistes de l'École de Sienne, Simone Martini et Matteo Giovanetti.
De plus la bibliothèque pontificale d'Avignon, la plus grande d'Europe à l'époque avec 2 000 volumes, cristallisa autour d'elle un groupe de clercs passionnés de belles-lettres dont allait être issu Pétrarque, le fondateur de l'humanisme. Tandis que la chapelle clémentine, dite Grande Chapelle, attira à elle compositeurs, chantres et musiciens. Ce fut là que Clément VI apprécia la Messe de Notre-Dame de Guillaume de Machault, que Philippe de Vitry, à son invite, put donner la pleine mesure de son Ars Nova et que vint étudier Johannes Ciconia.
Le palais fut aussi le lieu qui, par son ampleur, permit « une transformation générale du mode de vie et d'organisation de l'Église ». Il facilita la centralisation des services et l'adaptation de leur fonctionnement aux besoins pontificaux en permettant de créer une véritable administration. Les effectifs de la Curie, de 200, à la fin du XIIIe siècle, étaient passés à 300 au début du XIVe siècle, pour atteindre 500 personnes en 1316. À cela s'ajoutèrent plus d'un millier de fonctionnaires laïcs qui purent œuvrer à l'intérieur du palais...
D'aucuns prétendent qu’existerait une convention de la langue française voulant qu’on désigne une localisation dans Avignon en utilisant la préposition « en » au lieu de « à ». Si cet usage du « en » est tenu pour correct par l'Académie française, il est cependant souvent ressenti comme étranger et pédant par la population locale. La locution « en Avignon » désignait à l'origine l'État pontifical d’Avignon qui a existé jusqu'en 1791. On résidait donc en Avignon, comme on pouvait résider en Provence. La même explication vaut pour le royaume d’Arles qui regroupait une partie de la Bourgogne et les provinces de la rive gauche du Rhône. Quelques empereurs germaniques descendirent en Arles pour se faire couronner à Arles en la cathédrale Saint-Trophime. Une des seules exceptions actuelles reste Andorre : tout un chacun peut se rendre en Andorre (principauté) afin de faire ses emplettes à Andorre (la Vella). Pour résumer, ces trois villes dont le nom commence par un « A- » ont justifié cette exception en tant que capitale nommant un État, un royaume, une principauté.
L'Université d'Avignon et des Pays de Vaucluse est la seule université de Vaucluse et l'une des plus anciennes du territoire français puisque le pape Boniface VIII fonde l'université d'Avignon le afin de concurrencer la création de la Sorbonne, jugée trop proche du pouvoir royal français.
Elle regroupe aujourd'hui 4 UFR, 1 IUT et 1 IUP, et accueille environ 8 000 étudiants à tous les niveaux de formation, jusqu'au doctorat. Elle héberge une quinzaine de laboratoires de recherche reconnus (Laboratoire Informatique d'Avignon, etc.).
On considère neuf zones d'activités économiques principales sur Avignon, dont la zone de Courtine, de Fontcouverte, du MIN d'Avignon ou encore la zone d’activité d’Agroparc.
Le centre hospitalier Henri Duffaut, puis la mairie d'Avignon et le centre hospitalier de Montfavet, sont les plus gros employeurs de la commune avec environ 2 000 employés chacun. Vient ensuite le Conseil général de Vaucluse avec environ 1 300 employés.
Depuis 2010, l'unité urbaine d'Avignon ou agglomération, est à la 14e place française juste entre Strasbourg (13e) et Montpellier (15e). Elle s'étend désormais sur 59 communes réparties sur trois départements et deux régions. Ceci est la résultante d'une nouvelle délimitation de l'INSEE.
La région dans laquelle se situe Avignon est très riche en pierre calcaire et a permis de nombreuses constructions. Par exemple, les remparts actuels, qui mesurent 4 330 mètres de long, ont été bâtis avec une pierre calcaire tendre très abondante dans la région que l’on appelle « molasse burdigalienne ».
Le Rhône passe en bordure ouest de la ville mais est divisé en deux bras : on parle de « Petit Rhône », ou « bras mort » pour la partie est qui touche Avignon et « Grand Rhône » ou « bras vif » pour la partie ouest, celle qui touche Villeneuve-lès-Avignon dans le département du Gard, avec, entre les deux, un chapelet d'îles dont la plus grande est l'île de la Barthelasse.
Le quartier de Montfavet présente la particularité d'avoir un véritable noyau villageois indépendant ainsi que son propre code postal, le 84140.