Il vaccino antivaiolo, il primo vaccino efficace mai sviluppato, è stato introdotto da Edward Jenner nel 1796. Jenner aveva notato che le mungitrici che si erano infettate con il vaiolo bovino, in seguito non sviluppavano più il vaiolo, il che mostrava come l'inoculazione di vaiolo bovino proteggesse contro il vaiolo.
Il termine vaccino deriva dalla parola variolae vaccinae (cioè «vaiolo della vacca»), il termine ideato da Jenner per indicare il vaiolo bovino.
Il termine vaccinazione sostituì presto la dizione "inoculazione da vaiolo della mucca", e fu usato per la prima volta in un documento che fu dato alle stampe da un amico di Jenner, Richard Dunning nel 1800.
Inizialmente, il termine vaccino/vaccinazione fu riservato al solo vaiolo, ma nel 1881 Louis Pasteur propose di onorare la scoperta di Jenner utilizzando il termine anche per le nuove e future procedure.